Urodził się w Zawichoście w zasymilowanej rodzinie żydowskiej. Dorastał w duchu polskiego romantyzmu. Ukończył prawo na Uniwersytecie Warszawskim, po czym podjął pracę w adwokaturze. Zainteresowania naukowe kierunkowały go jednak ku badaniom historycznym. Wyjechał więc na studia historyczne do Getyngi, które rychło ukończył – na dyplomie doktorskim wymógł, aby napisano „Polak urodzony w Zawichoście” (Simonem Askenazy, Polonum in oppido Zawichost natum), co było wyrazem odwagi w czasie, gdy Polska nie istniała (1893) a pochodzącym z ziem polskim zaboru rosyjskiego wpisywano w dyplomie „Rosjanin”.

W latach 1898-1919 Szymon Askenazy był profesorem historii na Uniwersytecie Lwowskim, dydaktykiem uwielbianym przez studentów. W tym czasie we Lwowie postała tzw. „szkoła Askenazego”, z której wyszli liczni wybitni polscy historycy. Szkoła owa była opozycyjna do krakowskiej szkoły historycznej upatrującej przyczyn upadku Polski w wadach narodowych Polaków. Askenazy więcej widział zalet, a za główne przyczyny upadku uznawał działania państw ościennych.

Przez swoje liczne nadzwyczaj barwnie pisane książki (przede wszystkim Książe Józef Poniatowski i Łukasiński) wychowywał całe pokolenia Polaków. Słusznie uważany jest za współtwórcę niepodległej Rzeczypospolitej, a to także dzięki skutecznym zabiegom dyplomatycznym – w czasie I wojny światowej, przebywając w Szwajcarii, działał na rzecz przyszłej Polski poprzez udział w pracach Szwajcarskiego Komitetu Generalnego Pomocy Ofiarom Wojny w Polsce powołanego przez Henryka Sienkiewicza i Ignacego Jana Paderewskiego.

W 1916 r. Szymon Askenazy napisał w Szwajcarii pracę pt. Wola narodu, w której podnosił: „Żadne prawo międzynarodowe nie może przeciwić się zwrotowi Polski – Polakom”. W tym czasie uważano go za „Głos Polski poza Polską”, który jakże pięknie pisał na forum międzynarodowym o Polsce i prawach Narodu Polskiego:

„Stawanie [Polski] w kornym szeregu „małych narodowości” jest politycznie błędem i fałszem faktycznym. Polska, z ziemią dziedziczną ¾ miliona kilometrów kwadratowych, tysiącletnią przeszłością dziejową, bogatą cywilizacyjnie puścizną, cudną mową i piśmiennictwem, kilkumiliardową roczną wytwórczością gospodarczą, jędrną i płodną ludnością 25 milionów Polaków […] to wielki naród, jeden z kilku wielkich narodów Europy i świata”.

W latach 1920-1923 był posłem pełnomocnym z ramienia Polski przy Lidze Narodów w Genewie. W tym czasie dał się poznać jako nadzwyczaj skuteczny i powszechnie szanowany dyplomata w służbie – jak mawiał – „Najjaśniejszej Rzeczypospolitej”.

W Wolnej Polsce podjął wykłady zlecone na Uniwersytecie Warszawskim, choć nie doszło do powołania go na katedrę.  Politycznie powiązany z obozem piłsudczykowskim. Zmarł w tym samym roku co Marszałek, z którym niegdyś we Lwowie grywał w szachy. Jedyna córka profesora Askenazego została zamordowana przez hitlerowców w czasie II wojny światowej.